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Caso clínico 1: Mieloma como modelo para el proceso de metástasis

El mieloma múltiple (MM) es una discrasia de células plasmáticas caracterizada por la presencia de "omas" mielomatosas múltiples en todo el esqueleto, lo que indica que hay tráfico continuo de células tumorales a múltiples áreas en los nichos de médula ósea. MM por lo tanto, puede representar uno de los mejores modelos para estudiar el tráfico de células o metástasis celular. El proceso de metástasis celular se describe como un proceso de múltiples etapas, la invasión-metástasis en cascada. Esto implica la invasión de células, la intravasación en vasos sanguíneos cercanos, el paso a la circulación, seguido de homing en tejidos distantes predeterminados, la formación de nuevos focos de micrometástasis y finalmente el crecimiento de la micrometástasis en tumores macroscópicos. Esta revisión discute los avances significativos que se han descubierto en el complejo proceso de invasión-metástasis en carcinomas epiteliales y el tráfico celular en células madre hematopoyéticas y cómo este proceso se relaciona con la progresión en MM. Esta progresión está mediada por factores clonales intrínsecos que median la invasividad tumoral así como por factores presentes en el microambiente tumoral que son permisivos a la proliferación oncogénica. Se discuten los agentes terapéuticos que se dirigen a los diferentes pasos de la diseminación y progresión celular. A pesar de los avances significativos en el tratamiento de MM, se necesitan urgentemente mejores agentes terapéuticos que se dirigen a esta cascada metastásica.


El proceso de la metástasis celular se describe generalmente como un proceso de varios pasos, a menudo denominado como la cascada de invasión-metástasis.
Esto implica varios pasos de cambios que incluyen: (1) invasión celular, (2) intravasación (salida) en vasos sanguíneos cercanos, (3) paso de las células tumorales a la circulación, seguido por (4) homing o extravasación de células tumorales (5) la formación de nuevos focos de micrometástasis tumorales, y (6) finalmente el crecimiento de lesiones micrometastáticas en tumores macroscópicos, una etapa llamada "colonización".

Un proceso similar ocurre con el tráfico celular de HSCs. La mayoría de HSCs residen en el BM y se someten a la auto-renovación, pero algunos dejarían el BM para entrar en el torrente sanguíneo (salida de la intravasación). Estas células vuelven a casa a nuevos sitios del BM a través de sinusoides que expresan moléculas de tráfico que soportan una única cascada de adhesión de múltiples pasos.


Presentaciones clínicas de la diseminación celular y metástasis en MM. (A) Estudio esquelético que muestra múltiples lesiones líticas en el cráneo de un paciente con diagnóstico de mieloma múltiple sintomático (MM). Estas lesiones múltiples representan múltiples sitios de crecimiento de células MM dentro de los nichos BM en el cráneo. (B) Un PET que muestra múltiples áreas de mejora en un paciente con MM extramedular, lo que indica que las células MM pueden metastatizar a áreas fuera del BM en un subgrupo de pacientes con MM extramedular. (C) MM extramedular que se presenta como una gran masa subcutánea en el hombro de un paciente con enfermedad avanzada. (D) Circulación de células plasmáticas tumorales observadas en un paciente con MM que demuestran que un pequeño número de células tumorales circulan continuamente en la sangre periférica conduciendo a la diseminación celular. Este paciente no tiene leucemia de células plasmáticas.


Modelo de metástasis y diseminación en MM. En esta figura esquemática, el sitio inicial de crecimiento tumoral de células plasmáticas clonales está representado por un plasmocitoma solitario (no se detectan clínicamente en la mayoría de los casos). En un pequeño grupo de pacientes, los plasmocitomas solitarios no se diseminan. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, se produce una invasión local, lo que permite que algunas células salgan a la circulación periférica (células tumorales circulantes), seguidas de un homing específico en los nichos de BM y micrometástasis local. La micrometástasis está representada por la condición clínica del MGUS. El MGUS puede progresar a macrometástasis o colonización después de un largo período de latencia, dando lugar a una enfermedad sintomática con múltiples lesiones líticas, anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal. En la figura se representan genes que regulan la iniciación tumoral, la iniciación de metástasis, la progresión de metástasis y la virulencia de metástasis. Esta no es una lista completa de los genes que podrían regular el tráfico celular en MM, pero representa algunos de los reguladores conocidos en la diseminación celular y la progresión en MM.



Para más información: Caso completo


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